Science：新研究揭示为何一些受伤的肾脏不能愈合

在一项新的研究中，来自美国西达赛奈医学中心的研究人员发现了为什么有些受伤的肾脏可以愈合，而有些则会形成瘢痕，导致肾衰竭。他们的发现可能有助于开发检测肾脏瘢痕的非侵入性测试，并最终开发出逆转肾脏瘢痕的新疗法。相关研究结果发表在2024年2月23日的Science期刊上，论文标题为“GABAergic regulation of striatal spiny projection neurons depends upon their activity state”。

论文通讯作者、西达赛奈医学中心的Sanjeev Kumar 博士说，“这一发现的关键在于我们能够直接比较成功再生的受伤肾脏细胞和没有再生的肾脏细胞。受伤的肾脏细胞会激活一种名为SOX9的蛋白，以实现自我再生。痊愈后，它们会抑制这种蛋白。无法再生的肾脏细胞会让SOX9保持活性，这就导致了一种叫做纤维化的瘢痕。但当我们及时使 SOX9 失活时，这种瘢痕就会消失。”

Kumar说，肾脏负责过滤血液中的废物，糖尿病和高血压、COVID-19等严重感染以及过度使用抗生素和非甾体类消炎止痛药都会对肾脏造成伤害。

SOX9 蛋白在器官发育中起着重要作用，但在健康的成人肾脏中并不活跃。Kumar及其团队之前在另一项研究中发现，当肾脏受伤时，存活的肾脏细胞会重新激活 SOX9，这是愈合过程的一部分。

在这项新的研究中，Kumar团队对实验室小鼠的肾脏损伤进行了研究。他们在损伤处对单个肾脏细胞进行标记，然后跟踪这些细胞的后代随着时间的推移是如何进化的。

Kumar说，“在第10天，一些肾脏细胞的后代完全愈合，而另一些则没有。痊愈的肾脏细胞系关闭了SOX9的表达，而未痊愈的肾脏细胞系则继续试图完全再生，保持SOX9的活性。这就像一个传感器，当细胞想要再生时开启，当细胞恢复时关闭，我们是第一个发现这一点的人。”

此外，这些作者还发现，无法再生的肾脏细胞开始招募名为Wnts的蛋白，这是器官发育中的另一个关键角色。随着时间的推移，Wnts的积累会引发瘢痕。他们发现，在损伤一周后让SOX9失活可促进肾脏恢复。他们在瑞士和比利时合作机构的患者数据库中观察到了相同的过程。

Kumar说，“我们可以看到，到第7天时，移植肾脏开始缓慢发挥作用的人类患者也激活了SOX9。在我们合作者的数据库中，我们能够区分出，SOX9持续激活的患者比没有激活的患者肾功能更差，瘢痕更多。含有维持 SOX9活性的细胞的人体肾脏也富含 Wnts，并显示纤维化程度增加。”

动态的SOX9活性决定了有无纤维化的再生。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.add6371

Kumar说，这些发现为药物开发以及通过尿液诊断肾脏纤维化的非侵入性生物标志物的发现提供了靶标。目前，唯一可用的肾脏纤维化检测方法是活检，而活检有很多风险。

论文共同作者、西达赛奈医学中心医学系主任Paul Noble博士说，“阐明无瘢痕愈合与纤维化的机制几十年来一直困扰着科学界，其影响超出了肾脏，包括某些癌症。”

论文共同作者、西达赛奈医学中心理事会再生医学研究所执行主任 Clive Svendsen 博士说，这些发现还可能为患者带来新的治疗方案。Svendsen说，“这些发现有助于我们首次了解肾脏对损伤的反应有时是如何导致纤维化的。未来沿着这些方向开展的研究工作也能促进我们对心脏、肺部和肝脏纤维化的了解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shikhar Aggarwal et al. SOX9 switch links regeneration to fibrosis at the single-cell level in mammalian kidneys. Science, 2024, doi:10.1126/science.add6371.

New study pinpoints why some injured kidneys do not heal
https://medicalxpress.com/news/2024-02-kidneys.html